建安二十四年（219年）秋天，駐軍陸口的虎威將軍呂蒙與孫權定下奪得南郡，擒獲關羽的計劃。閏十月，為隱蔽企圖，呂蒙稱病返回建業，途經蕪湖，陸遜前去拜見，識破呂蒙的詐術，呂蒙因此向孫權推薦陸遜，于是，孫權即拜三十六歲的陸遜為偏將軍右部督代替呂蒙。
    陸遜至陸口，同樣使詐騙關羽，關羽甚為輕視陸遜，愈發大意，完全喪失對東吳的警惕。把留守后方、用于提防東吳的軍隊調至前線，全力對付曹操。
    陸遜見破關羽時機已經成熟，立即上報孫權，孫權于是征討關羽，命呂蒙與陸遜為前部同時分道攻取荊州。
    呂蒙率軍攻打公安、江陵。
    陸遜則長驅直入，十一月，陸遜率軍直下荊州公安、南郡，被孫權任命為宜都太守，拜撫邊將軍，封華亭侯。
    接著，陸遜攻取宜都，又率軍大破房陵、南鄉。
    秭歸大族文布、鄧凱等招聚夷兵數千人，企圖抵抗吳軍。陸遜再次令謝旌攻討文布、鄧凱，二人逃走，關羽軍任用他們為將。
    陸遜派入前去誘降，文布率眾而降。
    陸遜指揮的吳軍所向披靡，勢如破竹，占領了秭歸枝江、夷道，守住了峽口，堵住了關羽退回益州的大門。
    當關羽得到消息，勿勿忙忙從樊城撤軍的時候，公安、江陵已經被麋芳、士仁獻給了吳軍。關羽只得領兵退守麥城，十二月，關羽率少數騎兵從麥城突圍逃竄，被吳將潘璋部司馬馬忠擒獲并斬首。
    陸遜前后斬獲招納關羽軍數萬人，孫權即拜陸遜為右護軍、鎮西將軍，進封婁侯，鎮撫荊州，地位已位于呂蒙之上。
    孫權嘉獎陸遜的功德，想要彰顯他的榮耀。雖然陸遜已經是將軍、列侯。仍然想要讓他擔當本州的舉人。于是孫權讓揚州牧呂范辟陸遜為別駕從事，舉茂才。
    這個時候，陸遜做出了一些成績——放開手讓誰干，不出成績？三國的那些事兒，不就是殺人不犯法嗎？
    …………
    也就在這個時候，孫權鳥不悄兒地做了一件事，偷偷地、在他們孫家大院里為陸遜和妹妹孫尚香舉行了婚禮——甚至，婚禮都沒舉辦，都沒拜天地，把兩套行李搬到一張床上……稀里糊涂，就那么回事吧——就成事了。
    不成事咋整？這是公開不了的事呀，劉備雖然又娶了吳夫人，但是，人家沒和你離婚呀，三國那個年月，又不是一夫一妻制，那時劉備雖然沒稱帝，但是，人家是王呀，娶她三五個的，不是常興理的？
    你沒和人家離婚，就又和別人睡在一起，你劈腿？作為一個王的妹妹，你的道德觀也忒差了點兒了吧？你受得了，你哥哥能受得了？
    磕磣！道德淪喪！東吳啊東吳，怎么這么個操行？
    所以，這件事得辦，必須辦。同時，必須偷著辦，暗箱操作。
    一方面，妹妹領任務，潛伏敵營，“舍身炸調堡”，回來，就讓她這么納了烏嘟，獨馬單身過一輩子？不趕緊給她找一個？
    沒準，孫尚香已經和陸遜有了某種事實——想啊，一個“新寡”，一個大齡青年，兩人又是青梅竹馬——孫尚香11歲就扎著兩個小髽鬏、有點兒大舌頭、一口一個遜哥哥遜哥哥的，現如今獨守空房，而且，房里的那個人，再不會回來，你想想吧，陸遜能不伸出援手？
    另一方面，陸遜又是大齡青年，有辦事能力的大齡青年——妹妹做出那么大的犧牲，都沒有拿回荊州，這回就得靠這個大齡青年，武力奪取了。
    ——孫權沒準是第二次把他妹妹孫尚香投入進“美人計”，嫁給了陸遜，督促他來奪回荊州。
    以上這些，都是咱們沒啥干的，在這瞎猜。
    孫權，陸遜，孫尚香這三人兒，到底都是神馬心態，一千多年了，誰能知道？總之，肯定是孫權把妹妹孫尚香又一次嫁給了陸遜。
    之后，陸遜做了孫吳大帝的妹夫，他就更加賣力了。
    …………
    曹丕篡漢稱帝，改元黃初。翌年（221年）四月，劉備也在蜀中稱帝。與此同時，孫權移鎮于鄂，改名武昌。陸遜主張延納剛剛返回荊州的士人，孫權采用了他的意見。
    黃武元年（221年），劉備伐吳。
    孫權首先以陸遜為大都督、假節，命他選眾將以拒劉備，又與曹魏修盟。陸遜領五萬人抗拒蜀漢軍。
    當四萬蜀軍進攻巫、秭歸時，陸遜采取主動后撤，誘敵深入，集中兵力，相機破敵的方略，把數百里峽谷山地讓給劉備，以使蜀軍戰線伸長，露出破綻。
    黃武二年（222年）正月，劉備求勝心切，從巫峽至夷陵沿路扎下了幾十個大營，威脅吳軍側翼。
    兩軍相持半年之久。時至盛夏暑熱，蜀軍無法急戰速勝，兵疲意懈。因戰線過長，運轉補給發生困難。
    六月，陸遜決定適時轉入反攻。
    蜀漢軍“舟船器械，水步軍資，一時略盡，尸骸漂流，塞江而下”，可見蜀漢軍損失之大，失敗之慘。
    吳軍獲勝后，諸將這才對陸遜大為佩服。
    孫權聽說后，大笑稱贊，加拜陸遜為輔國將軍，領荊州牧，隨即又改封為江陵候。
    劉備收集敗將殘兵，退回