魯肅當機立斷，去找劉備。在當陽長阪（今湖北當陽境內），與劉備相遇。魯肅說明了孫權派自己來的使命，然后和劉備共論天下形勢。
    接著，詳細述說孫權的情況和江東的實力，勸劉備與孫權聯合，共拒曹操。
    劉備聽了魯肅的分析，決定并力抗曹。這時諸葛亮正跟隨著劉備，魯肅對諸葛亮說“我是你哥哥的朋友。”
    兩人當即結下交情。
    《三國演義》里說是諸葛亮促成的吳蜀聯合，實際不是，是魯肅促成的。
    劉備率部進駐夏口（今湖北漢口），派諸葛亮隨魯肅去柴桑（今江西九江西南）會見孫權。
    …………
    孫權得知曹操準備渡江東侵，召集眾位將領商議，將領們都勸孫權降曹。唯魯肅不發一言。
    孫權起身入廁，魯肅跟到屋檐之下。孫權知他要單獨表述意見，就拉著他的手說：“你想說什么？”
    魯肅回答說，“剛才觀察眾人議論，都是想讓您失誤，不足以與他們共謀大事。當今我魯肅可以迎接曹操，對于將軍來說卻不能。我迎降曹操，曹操理當送我回到故鄉，總還能做個小官，乘牛車，有隨從。而將軍您迎降曹操，將把您作如何安置呢？希望您早定大計，再莫聽取眾人的議論。”
    孫權聽完，嘆息道，“這些人的主張，深深讓我失望，現在你闡明長遠大計，正與我的想法一致，這是上天將你賜給我啊！”
    此時周瑜正在外地，魯肅勸孫權將他召回。
    周瑜歸來，更堅定了孫權的抗曹決心。孫權授權周瑜，讓他主持戰事，任命魯肅為贊軍校尉，幫助周瑜運謀劃策。終于在赤壁大敗曹軍。
    赤壁戰后，孫權愈加倚重魯肅，把他稱作自己的鄧禹。
    后劉備派人謁見孫權，請求借荊州。呂范等將領勸孫權扣留劉備，周瑜在外地，也上疏陳說此意。唯魯肅從全局考慮，勸孫權把荊州借給劉備，以孫劉聯合，共同抗曹。
    魯肅說：“您（孫權）固然神武蓋世，但曹操的勢力太大了。我們剛剛占有荊州，恩德信義尚未廣行于民眾。如果把荊州借給劉備，讓他去安撫百姓，實是上策。因為這樣一來，曹操多了一個敵人，我們多了一個朋友。”
    孫權同意了魯肅的主張。曹操聞孫權借荊州給劉備的消息時，正在寫信，震驚之下，落筆于地。
    …………
    魯肅在江東定居下來，他把家眷也遷居在吳都。
    魯肅在老家的時候，就已經迎娶一妻二妾，可是，這三個女人給他生的都是女娃。
    孫權知道這一情況，說你再娶兩房小妾，“移地打糧”一定是不一樣的品種。
    這是一句半莊半謔的話，說過還就真那么做了，孫權選了兩個江南的小妞給魯肅作為“添房”的妾室，誰想到，這兩個女子又給魯肅生了女兒，南北方合水，魯肅總共有了七個女兒，犯了“七女星”！
    傳說，玉皇大帝就是七個女兒——“七仙女”嘛。所以，誰家要是直勁生女娃，就說是犯了“七女星”，非要一口氣生出七個女兒，才算罷休。
    本來生過七個女兒，再要生，就是男丁了，誰想到，從此以后這五個女人，誰都無聲無息了，再沒有誰懷孕的信息。
    三國時期，無子是個大事，沒聽到誰誰過繼哥哥或弟弟的兒子？那就是怕最終無子。
    無子，都沒有人嗣爵。
    孫權知道了這一情況，他勸魯肅再迎娶兩房小妾，興許真的能夠“移地打糧”，更換品種。
    魯肅笑，說，“算了，也許我魯肅就是沒有兒子的命。”
    …………
    周瑜病危，寫信給孫權，推薦魯肅代替自己。
    孫權采納了周瑜的建議，當即任命魯肅為奮武校尉，接替周瑜統領部隊。
    幾乎同時，魯肅又被被任命為漢昌太守、偏將軍。
    公元214年（建安十九年），隨孫權攻破皖城，改任橫江將軍。
    在此之前，益州牧劉璋法度綱紀頹敗廢弛，周瑜、甘寧等人曾勸孫權借機攻取蜀地。孫權就此事征詢劉備的意見，劉備心中有自己的打算，假意對孫權說：“我與劉璋托名為皇族后裔，希望借助先人英靈，以匡救漢室。如今劉璋得罪了大家，我獨自心內驚懼不安，不敢聽說攻取蜀地的話語，希望您對他實行寬恕。如果這個請求沒有得到答復，我當披散頭發歸隱山林。”
    孫權答應了劉備的請求。
    然而，后來劉備卻向西進軍，圖謀吞并劉璋，留關羽鎮守荊州。孫權明白劉備的意圖后，勃然大怒，罵道：“狡猾的東西竟敢耍弄詐術！”
    對劉備深為不滿。
    …………
    劉備平定益州，孫權請劉備歸還荊州中的長沙、零陵、桂陽三郡。
    劉備不肯。
    孫權派呂蒙率軍進取，長沙、桂陽二郡望風歸附，唯有零陵太守郝普堅守不降。劉備得知，親自引兵五萬從成都趕回公安坐鎮，派關羽率軍三萬爭奪三郡。孫權也從秣陵進駐陸口，派魯肅率領一萬人屯守益陽，和關羽對抗。
    魯肅為了大局，邀請關羽相見，提出各自將兵馬布置在百步以外，只有將軍們各帶單刀赴會。